自直接口服抗凝药（DOAC）在我国上市，鉴于与华法林相比使用更为便捷，同时也较有效、安全，很多相关临床指南已将DOAC作为一线防治推荐。

但值得注意的是，使用DOAC的患者同样面临药物相关不良事件风险，由于缺乏明确的监测指标，DOAC产生了一系列新的安全性和有效性问题。

为了通过规范化管理来提升患者用药安全，中国心胸血管麻醉学会心血管药学分会抗凝药师专科协作组在我刊发布了《直接口服抗凝药合理用药和处方质量评价药学建议》。

DOAC超说明书用药较突出 来自真实世界的证据表明，DOAC的使用并不理想，尤其是在超说明书用药剂量。

比如，多项亚洲真实世界研究报告，DOAC超说明书低剂量用药的发生率为27%~36%。

DOAC处方的不适宜性，除了超说明书用药外，还包括使用不合理或不适宜的剂量、不合理的监测以及潜在不适宜的合并用药，DOAC无需常规监测凝血指标，但仍需临床及肝肾功能监测。

不合理用用或可致患者全因死亡与心血管住院风险以及不良事件风险增加。

文章指出，由于每一种DOAC具有独特的药物特性和剂量方案，国家药品监督管理局（NMPA）批准的抗凝适应证也有所差别，应基于相应的适应证、年龄、体重、肝肾功能、合并症、合并用药、出血风险、患者偏好等因素制定最优化的抗凝治疗方案。

文章强调，应使用国家药品监督管理局批准和（或）DOAC相关适应证的关键性临床研究所采用的DOAC剂量，不应不恰当地减少或增加DOAC的剂量。

值得注意的是，各国药监部门批准的适应证略有差异。

药物适应证外的使用还包括左心室血栓、浅静脉血栓、肺动脉高压等，应在对患者进行充分说明和告知的情况下签署知情同意书。

此外，应注意避免或不建议使用DOAC的情况。

基于适应证的个体化剂量 针对治疗深静脉血栓形成和肺栓塞的适应证，急性期后需要调整剂量。在启用达比加群酯和艾多沙班前，需短期使用胃肠外抗凝药物。而利伐沙班在静脉血栓栓塞症治疗的初始阶段（21天）需要使用较高剂量，随后减量。

静脉血栓栓塞症急性期后未进行减量是用药错误的一个重要来源。围术期DOAC的停药和重启、其他抗凝药物与DOAC之间转换也是需要谨慎考虑的内容。

患者在治疗过程中肾功能可能会发生变化，若未定期监测肾功能，忽略已发生的肾功能变化可能会导致出血事件的发生。

基于不同的适应证，DOAC减量或禁用的肌酐清除率（CrCl）界限有所不同。评估肾功能的方法应采用Cockcroft-Gault公式计算CrCl，而非估算肾小球滤过率。

对于CrCl为15~29 ml/min的患者，可以考虑使用低剂量的利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班，但不应使用达比加群酯（证据等级：低）。

在超说明书备案和患者知情的情况下，利伐沙班和阿哌沙班可用于合并心房颤动的终末期肾病患者（证据等级：极低）（注：FDA已批准利伐沙班和阿哌沙班用于CrCl＜15ml/min的心房颤动患者）。

另外，在CrCl>95 ml/min的心房颤动患者中，由于与华法林相比，使用标准剂量（60 mg）艾多沙班时缺血性脑卒中风险增加，因此，FDA警示不应在该类患者中使用艾多沙班。

基于DOAC的药品说明书，重度肝功能不全患者禁用所有的DOAC，而利伐沙班还禁用于中度肝功能不全患者。

不同年龄患者：高龄患者须实施适宜剂量方案和监护以确保安全 就年龄而言，美国老年医学会（AGS）在老年人（≥65岁）潜在不适当用药2023版Beers标准中提出，利伐沙班用于静脉血栓栓塞症或心房颤动的长期治疗时，大出血和消化道出血风险高于其他DOAC；达比加群酯用于静脉血栓栓塞症或心房颤动的长期治疗时，消化道出血风险高于华法林。因此，建议在上述临床情况下予以密切监护。

目前，国家药品监督管理局已批准艾多沙班15 mg的日剂量用于年龄≥80岁、同时满足两种高出血风险因素，包括重要部位或器官出血史（颅内/眼内/消化道出血）、体重≤45 kg、CrCl为15~30ml/min、长期使用非甾体类抗炎药物、使用抗血小板药物，而不能应用常规剂量艾多沙班或其他口服抗凝药的心房颤动患者。

达比加群酯和利伐沙班在高龄（年龄≥75岁）患者中可使用较低剂量。

利伐沙班片可用于18岁以下且体重≥30kg的儿童和青少年静脉血栓栓塞症治疗；体重＜30kg者，应使用利伐沙班干混悬剂（目前国内尚未上市混悬剂）。

药物与药物之间的相互作用：注意与中成药和草药合用时的风险 DOAC治疗方案的决策需要考虑潜在的药物相互作用，包括草药和中成药。

达比加群酯和艾多沙班的剂量方案主要受P-gp抑制剂和诱导剂的影响，而阿哌沙班和利伐沙班剂量主要受P-gp和CYP3A4双重抑制剂或诱导剂的影响。

另外，抗血小板药物、其他抗凝药物以及一些中药（主要与丹参、当归、生姜、银杏、甘草、姜黄等有关）可能增加出血风险。

基于某些药物的剂型特点和（或）药代动力学特征，服药方式不当可能影响药物的疗效或安全性。应在开展患者教育时告知正确的服药方式以及服药不当的可能风险。

服用达比加群酯的患者中消化不良的发生率达10%，若与食物同服可减轻这一不良反应。

利伐沙班15 mg和20 mg剂量应在餐中服用，这样可以确保足够的生物利用度。

对于管饲给药的患者，阿哌沙班和艾多沙班均可压碎后与水混合成混悬液给药。利伐沙班也可类似地压碎给药，但需注意的是，应避免在胃远端给药（胃远端给药可能使药物吸收率下降），且在给予15 mg或20 mg片剂后，应立即通过肠内营养的方式给予食物。

达比加群酯胶囊不应打开或粉碎，因直接服用胶囊内颗粒可能会显著增加该药的生物利用度，导致出血风险增加。

体重：体重过低或过高患者剂量相关数据有限

在所有的DOAC中，体重过低（<50 kg）和体重过高（>120 kg或BMI≥35 kg/m2）患者的剂量相关数据有限。

BMI≥40 kg/m2时，存在治疗失败的可能性；当BMI≥50 kg/m2时，应进行DOAC血药浓度监测或转换为华法林。

对于低体重和极低体重患者，可以考虑监测DOAC谷浓度以防药物蓄积；但谷浓度高于预期水平时，尚缺乏相应减量方案的循证证据推荐。

合并恶性肿瘤：注意权衡获益与风险 恶性肿瘤患者可能同时有较高的出血和血栓形成风险。如果患者有活动性肿瘤，则应根据肿瘤位置、抗肿瘤治疗方案和疾病阶段，权衡抗栓治疗的个体获益与出血风险。

合并肿瘤的急性静脉血栓栓塞症患者，初始和维持治疗阶段推荐首选口服Xa因子抑制剂，而非低分子量肝素（强推荐，中等质量证据）。

出血风险较高的恶性肿瘤患者，禁用利伐沙班和艾多沙班。利伐沙班说明书提示，合并胃肠道或泌尿生殖道肿瘤的患者出血风险增加。

抗凝药物之间的转换 临床实践中有诸多临床情境需要转换抗凝药物，可能的原因包括： （1）肠外抗凝药物转换为DOAC：长期门诊管理； （2）华法林转换为DOAC，或一种DOAC转换为另一种DOAC：药物不耐受（过敏、胃肠道反应等）或首选DOAC； （3）DOAC转换为华法林：药物不耐受（过敏、胃肠道反应等）、肝肾功能不全等。

DOAC治疗的评估与监护：抗凝门诊/血栓中心更易实现 不同于华法林的长半衰期（约40 h），DOAC的半衰期较短（5~17 h），因此，漏服1~2剂DOAC可能会导致抗凝作用消失，有血栓形成的隐患，且依从性降低与脑卒中和死亡风险增加相关。

与常规医疗护理相比，由抗凝门诊管理华法林的模式已被证实能改善患者结局，降低医疗费用的支出。对于DOAC的抗凝质量评价和优化患者依从性，同样倡导由抗凝专科人员（例如抗凝门诊/血栓中心的医务人员）定期进行。

服用DOAC期间不需要常规检测凝血指标，但某此情况下需要额外的评估。

此外，文章建议，加强DOAC用药安全的信息化管理模式，以更好实施抗凝管理服务。

文章指出，考虑国内抗凝门诊在结构、功能和所提供的服务方面存在异质性，通过设计合理的流程将DOAC管理整合至现有抗凝管理服务的同时，应探索个性化的管理方法，包括面诊、线上线下相结合、电话随访和健康宣教的模式。

来源：中国心胸血管麻醉学会心血管药学分会抗凝药师专科协作组.直接口服抗凝药合理用药和处方质量评价药学建议[J]. 中国循环杂志, 2024, 39(3): 217-227. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.03.002.