近期，中国医学科学院阜外医院王利、任宗娜等在Circulation发表研究揭示了染色质重塑复合物INO80核心亚基在心肌稳态和心力衰竭中的作用及机制，为心力衰竭的防治提供新思路。
研究整合了人生物样本、遗传小鼠模型和基因组方法，包括批量RNA测序、单细胞RNA测序、染色质免疫沉淀和高通量测序以及染色质转座酶可及性测序，以确定染色质重塑复合物INO80在心脏稳态和功能障碍中的作用。
研究者通过分离小鼠心脏发育过程不同时期的心脏组织发现随着小鼠心脏发育成熟，INO80表达增加，并且心肌细胞表达高于非心肌细胞，提示INO80可能是维持成年心脏稳态的关键因子。
另外，研究还发现，在小鼠、人心衰组织中INO80表达进一步升高，提示INO80可能与心衰相关。
研究者构建心肌细胞特异性过表达INO80转基因小鼠，诱导INO80过表达第4天开始，小鼠心脏收缩功能急剧下降，心体比显著增加，心肌细胞面积明显增大，小鼠过早死亡，心衰标志物Nppa和Nppb表达增加。这证实了INO80过表达诱导心力衰竭。
研究者在诱导INO80过表达第0、1、2、3天分离获得小鼠心肌细胞进行了单细胞RNA-seq分析，发现随着INO80表达增加，心肌细胞的心力衰竭指数增加。
研究还发现，INO80表达增加会导致转录调控网络的重塑，从而破坏正常的心脏功能并提高整体炎症水平。研究者通过多组学联合分析发现，染色质开放性和转录网络重塑依赖于INO80表达，其中最显著的是MEF2家族，其靶基因与心脏功能密切相关。
为了揭示INO80下游直接靶基因，作者联合scRNA-seq、bulk RNA-seq、ChIP-seq和ATACseq数据分析，发现在正常心脏中，INO80被转录因子MEF2A招募到心脏功能相关基因上，调控它们表达来维持心脏稳态。INO80表达升高时，MEF2A表达下降，JUN、KLF4表达上升，招募INO80到细胞外基质及炎症相关因子上，调控基因表达，诱发心衰。
研究者构建了压力超负荷诱导的小鼠心衰模型，并发现，条件性干预心肌细胞中INO80的表达可显著保护心脏功能。干预INO80可以明显抑制压力超负荷诱导的心脏功能恶化。野生型TAC小鼠心功能逐渐下降，左心室扩张，心肌细胞面积增大；而敲除INO80明显改善小鼠心脏功能，减弱心肌纤维化，降低心力衰竭标志物NPPa、NPPb表达。
原文献：INO80-Dependent Remodeling of Transcriptional Regulatory Network Underlies the Progression of Heart Failure. Circulation. 2023 Dec 28.
来源：论道心血管